EGFRはCEBPβ依存性PGLYRP1誘導を介して好中球活性化とNETosisを制御する

概要

本機序研究は、EGFR–MAPK14–CEBPβ–PGLYRP1–TREM1軸を介してEGFRが敗血症のNETosisを駆動することを示した。好中球特異的EGFR欠損は生存率を改善し、サイトカインストームとNETを減少させ、組換えPGLYRP1投与による救済でこの経路の中心性が裏付けられた。

主要発見

• 敗血症患者の好中球でEGFR発現が上昇し、疾患重症度と相関した。
• 多菌種敗血症モデルで好中球特異的EGFRノックアウトは生存率を改善し、サイトカインストーム・組織障害・NET形成を減少させた。
• EGFRはMAPK14を介してCEBPβをリン酸化し、PGLYRP1転写を駆動。PGLYRP1は自己分泌的なTREM-1シグナルでNETosisを増幅。
• 組換えPGLYRP1投与やCEBPβ過剰発現でEGFR欠損の保護効果が消失し、経路の中心性が確認された。

臨床的意義

重症敗血症でNETosisと免疫病態を抑制する補助療法として、EGFR阻害やTREM-1/PGLYRP1軸阻害の検討を後押しし、好中球EGFR発現を用いた層別化にも資する可能性がある。

限界

• 前臨床マウスモデルはヒト敗血症の不均一性を完全には再現しない可能性がある。
• EGFR/MAPK14経路阻害のオフターゲットや免疫抑制作用の懸念があり、慎重な評価が必要。

今後の方向性

併存症を伴う敗血症モデルでEGFR、MAPK14、TREM-1/PGLYRP1阻害薬を検証し、好中球EGFR/CEBPβ/PGLYRP1シグネチャーのバイオマーカー妥当性を確認、当該軸を標的とする早期臨床試験を設計する。